Biologia molecolare dei mesoteliomi maligni

Molecular biology of malignant mesothelioma

OBIETTIVI GENERALI E SINTESI PROGETTO

  • Analisi dei fattori di rischio genetici (polimorfismi metabolici, attivazione di oncogeni) per lo sviluppo del mesotelioma pleurico e interazione tra fattori genetici ed esposizione all’amianto.
  • Analisi dei polimorfismi del DNA repair.
  • Analisi GWAS.
  • Analisi del rischio di mesotelioma famigliare e sporadico dovuto a specifiche mutazioni genetiche.
  • Analisi della sindrome famigliare da BAP1 e CDKN2A.
  • Ricerca di altre caratteristiche genetiche che modificano il rischi di MM.

MATERIALI, METODI E RISULTATI ATTESI

Lo studio si integra con la rilevazione e con la raccolta di anamnesi professionale di casi e controlli condotta dal Registro dei Mesoteliomi Maligni (scheda 4.003) e con gli studi caso-controllo descritti nella scheda 4.001.
Per tutti i soggetti sono raccolti campioni adeguati di materiale biologico.

Le analisi (polimorfismi SNP in geni candidati, ricerca di mutazioni e GWAS) sono condotte in laboratori esterni, in particolare il laboratorio di Biologia Molecolare del Dipartimento di Scienze della Salute dell'Università del Piemonte Orientale (Irma Dianzani) e il laboratorio di Genetica dello HUGEF (Giuseppe Matullo).

STATO DI AVANZAMENTO AL 31/12/2018

Lo studio è in corso dal gennaio 2001 tra i residenti nella ASL 21, con un disegno caso-controllo di popolazione. Dal gennaio 2005 lo studio è stato esteso ai residenti nella provincia di Torino, con un disegno caso-controllo ospedaliero. Nel 2005-2006 è stata analizzata l’associazione tra polimorfismi genetici di geni del riparo del DNA, esposizione ad amianto e rischio di mesotelioma, sulla base dei casi osservati tra il 2001 e settembre 2004 nella popolazione della ASL 21 e dei relativi controlli.

L'analisi, visti i risultati positivi osservati a proposito del gene XRCC1, è stata estesa ad altri geni. Le analisi nel 2007 sono state estese a tutti i soggetti inclusi nello studio caso-controllo sul mesotelioma. Le analisi nel 2008 sono state estese ad altri geni, alla stima degli aplotipi, con relativa valutazione dei rischi. Sono state pubblicate una rassegna sul ruolo dei polimorfismi genetici nel mesotelioma e un lavoro sul polimorfismo del gene NAT2, in collaborazione con l'IST Genova.
Lo studio GWAS è stato completato e i risultati pubblicati, in collaborazione con uno studio gemello condotto in Australia.

E' stato analizzato il ruolo della mutazione germinale di BAP1, secondo recenti suggerimenti di letteratura, che è emersa avere un ruolo in alcuni clusters famigliari di mesotelioma, ma non è presente in nessuno dei 103 casi sporadici analizzati.

E' stata studiata l'interazione tra polimorfismi genetici e amianto.

RISORSE E FINANZIAMENTI

Finanziamento triennale ISPESL (gestito dall’Università di Bari). Finanziamento Regione Piemonte, Bando Ricerca Scientifica Applicata (DGR n. 78-9416 del 19/05/2003 e DGR n. 111-10277 del 01/08/2003). Lo studio fa parte del "Progetto Amianto" dell'Istituto Superiore di Sanità (coordinamento: Loredana Musmeci).

COLLABORATORI

Daniela Ferrante, Irma Dianzani, Marina Padoan, Marta Betti, Sara Tunesi.

PUBBLICAZIONI


- Betti M, Casalone E, Ferrante D, et al. Germline mutations in DNA repair genes predispose asbestos-exposed patients to malignant pleural mesothelioma. Cancer Lett 2017; 405: 38-45.
- Betti M, Aspesi A, Biasi A, et al. CDKN2A and BAP1 germline mutations predispose to melanoma and mesothelioma. Cancer Lett 2016; 378: 120-30. (IF 5.992)
- Betti M, Casalone E, Ferrante D, et al. Inference on germline BAP1 mutations and asbestos exposure from the analysis of familial and sporadic mesothelioma in a high-risk area. Genes Chromosomes Cancer 2015; 54: 51-62.
- Tunesi S, Ferrante D, Mirabelli D, et al. Gene-asbestos interaction in malignant pleural mesothelioma susceptibility. Carcinogenesis 2015; 36: 1129-35.
- Matullo G, Guarrera S, Betti M, et al. Genetic variants associated with increased risk of malignant pleural mesothelioma: a genome-wide association study. PLoS One 2013; 8: e61253.
- Cadby G, Mukherjee S, Musk AW, et al. A genome-wide association study for malignant mesothelioma risk. Lung Cancer 2013; 82: 1-8.